Алексей Мишин, Александра Лугинина и Елизавета Ляпина, сотрудники Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний ЛФИ МФТИ, исследовали пространственную структуру (расположение атомов в пространстве) рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR).
Рассказывает Александра Лугинина: «GPCR — это трансмембранные белки, то есть пронизывающие клеточную оболочку насквозь. Они получают сигналы извне и передают их внутрь клетки — участвуют в „клеточном общении“. Без передачи информации ничто не возможно даже у клеток, поэтому на эти белки завязано большинство процессов в наших организмах, а с „поломками“ в их работе связано огромное число заболеваний. Поэтому GPCR рецепторы — важные фармакологические мишени современных лекарств как на текущем рынке, так и на стадии разработки. В то же время эти рецепторы — очень сложные объекты исследования, так как они, во-первых, располагаются в мембране и, следовательно, не растворяются в воде, а во-вторых, трудно получаются в искусственных условиях и крайне нестабильны — поэтому каждый белок требует больших усилий и индивидуального подхода. Нашей группой еще 2012 году был предпринят смелый шаг: организовать лабораторию по изучению пространственной структуры GPCR. Нашей целью было получить очищенный и стабильный белок, закристаллизовать его и исследовать кристаллы с помощью мощного рентгеновского излучения. У нас были замечательные учителя, но начинать пришлось с коробок, ремонта и практически полного отсутствия опыта, а каждую ошибку в методах мы прорабатывали с болью. Но в 2016 году мы впервые получили кристаллы лейкотриеновых (CysLT1−2), а в 2019 — сфингозинового (S1P5) рецепторов, и это непередаваемое чувство — когда после стольких лет работы наконец-то получаешь долгожданные результаты!
Наши белки-мишени — это липидные GPCR, то есть активируемые липидными (жирными) молекулами. Они участвуют в воспалительных процессах и нескольких видах рака, поэтому разработка высокоточных препаратов для CysLT и S1P5 рецепторов — очень важная биомедицинская задача. Наша группа опробовала метод виртуального скрининга библиотеки химических соединений, и сейчас мы находимся в процессе апробации наших результатов. В том числе разрабатываем методы исследования взаимодействий GPCR-лиганд (молекула-активатор или молекула-ингибитор). Кроме того, осваиваем новый для нас, перспективный в структурной биологии метод криоэлектронной микроскопии, чтобы получить еще больше пространственных структур. Сейчас у нас планов огромное количество, работы много — и это замечательно! Получив медали РАН, мы очень обрадовались, поспешили поделиться с близкими, так как для нас это огромная честь, но, если говорить честно, то получению самих кристаллов в нашей работе мы радовались еще больше».