Молодые ученые ЛФИ МФТИ получили премию правительства Москвы

Алексей Мишин, Александра Лугинина и Егор Марьин — сотрудники Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний ЛФИ МФТИ — получили премию правительства Москвы молодым ученым за работу «Структурно-функциональные исследования лейкотриеновых рецепторов, сопряженных с G-белком».

— Рецепторы, сопряженные с G-белком, (GPCR) — это молекулярные машины, пронизывающие оболочку и передающие внешний сигнал внутрь клетки. Активаторы GPCR крайне разнообразны, и ни один процесс в организме не обходится без участия белков из этой группы, состоящей из более 800 представителей.

Около трети всех современных лекарств действуют на данные рецепторы. Первые исследования структур GPCR были удостоены Нобелевской премии по химии в 2012 году. Однако, ввиду сложности этих объектов исследования, на данный момент лишь для 10% семейства известна пространственная структура.

Нам впервые удалось определить структуры представителей этого семейства, цистеинил-лейкотриеновых рецепторов CysLT1 и CysLT2. Выбранные нами белки играют важную роль в протекании воспаления и таким образом участвуют в развитии астмы, аллергического ринита и нескольких видов рака.

Благодаря систематическому исследованию и анализу мы внесли необходимые изменения в генетические конструкции, кодирующие наши рецепторы, что позволило произвести стабильные белковые препараты и получить кристаллы. Кристаллы исследовались на нескольких источниках рентгеновского излучения, включая ультрасовременные рентгеновские лазеры на свободных электронах и синхротроны, а полученные данные позволили установить трехмерную структуру рецепторов.

Улучшенные методы обработки данных позволили нам понять пространственное устройство CysLT1R и CysLT2R, выяснить, как работают эти рецепторы и каким образом связываются со своими молекулами-активаторами. Это помогло, используя методы молекулярного моделирования, предсказать, какие другие вещества будут взаимодействовать с данными белками, что уже положило начало созданию прототипов новых лекарств, превосходящих по качеству существующие.

Авторы внесли ключевой вклад в проведение этих исследований

1. A. Luginina, A. Gusach, E. Marin, A. Mishin, R. Brouillette, P. Popov, A. Shiriaeva, É. Besserer-Offroy, J.-M. Longpré, E. Lyapina, A. Ishchenko, N. Patel, V. Polovinkin, N. Safronova, A. Bogorodskiy, E. Edelweiss, H. Hu, U. Weierstall, W. Liu, A. Batyuk, V. Gordeliy, G. W. Han, P. Sarret, V. Katritch, V. Borshchevskiy, V. Cherezov.
Structure-based mechanism of cysteinyl leukotriene receptor inhibition by antiasthmatic drugs
Sci. Adv. 5, eaax2518 (2019). DOI: 10.1126/sciadv.aax2518
В журнале «За науку»: Как работают лекарства от астмы на молекулярном уровне

2. Anastasiia Gusach, Aleksandra Luginina, Egor Marin, Rebecca L. Brouillette, Élie Besserer-Offroy, Jean-Michel Longpré, Andrii Ishchenko, Petr Popov, Nilkanth Patel, Taku Fujimoto, Toru Maruyama, Benjamin Stauch, Margarita Ergasheva, Daria Romanovskaia, Anastasiia Stepko, Kirill Kovalev, Mikhail Shevtsov, Valentin Gordeliy, Gye Won Han, Vsevolod Katritch, Valentin Borshchevskiy, Philippe Sarret, Alexey Mishin & Vadim Cherezov.
Structural basis of ligand selectivity and disease mutations in cysteinyl leukotriene receptors
Nat Commun 10, 5573 (2019) doi:10.1038/s41467−019−13 348−2
В журнале «За науку»: Точная стыковка

3. Alexey Mishin, Anastasiia Gusach, Aleksandra Luginina, Egor Marin, Valentin Borshchevskiy & Vadim Cherezov.
An outlook on using serial femtosecond crystallography in drug discovery, Expert Opinion on Drug Discovery
2019 Sep;14(9):933−945. DOI: 10.1080/17 460 441.2019.1 626 822
В журнале «За науку»: Ученые описали секреты анализа сложных белков

4. Egor Marin, Aleksandra Luginina, Anastasiia Gusach, Kirill Kovalev, Sergey Bukhdruker, Polina Khorn, Vitaly Polovinkin, Elizaveta Lyapina, Andrey Rogachev, Valentin Gordeliy, Alexey Mishin, Vadim Cherezov & Valentin Borshchevskiy.
Small-wedge synchrotron and serial XFEL datasets for Cysteinyl leukotriene GPCRs
Sci Data 7, 388 (2020).
В журнале «За науку»: От структур цистенил-лейкотриеновых рецепторов к поиску лекарств от астмы и рака

5. Gusach A., Maslov I., Luginina A., Borshchevskiy V., Mishin A., Cherezov V.
Beyond structure: emerging approaches to study GPCR dynamics
Curr. Opin. Struct. Biol. 63, 18−25; doi: 10.1016/j.sbi.2020.03.004
В журнале «За науку»: Как «подсмотреть за жизнью» мембранных белков

6. Патент РФ на изобретение № 2 735 281
Модифицированная генетическая конструкция для рекомбинантной экспрессии и кристаллизации человеческого CysLT1 рецептора

7. Заявка на патент PCT/RU2021/50 148
Лиганды цистеинил-лейкотриеновых рецепторов, направленные на терапию воспалительных и онкологических заболеваний, способы их получения и способы лечения

Центр исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний ЛФИ МФТИ объединяет 9 лабораторий и является базовой организацией кафедры биофизики МФТИ. Поступить на кафедру и начать учиться и заниматься научной работой на стыке физики и биологии можно как в бакалавриате, так и после поступления в магистратуру или аспирантуру ЛФИ МФТИ.